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新人们进入第二年实习期，最初的新奇和激情被忙碌、疲劳取代，也慢慢发现被传为“纳粹”的贝利医生严酷外表下是一颗极其善良的心。梅雷迪斯（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）与“梦幻先生”德里克（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）从一夜情正式发展到谈恋爱，怎料“正室”艾迪森（凯特·沃什 kate walsh 饰）出现，原来德里克目前处于和老婆分居状态，一直被他逃避的婚姻问题再度摆上台面，梅雷迪斯倍受煎熬；那边厢，克里斯蒂娜（吴珊卓 Sandra Oh 饰）与黑人医师伯克擦出的火花持续放大，在“怀孕”和“事业”间挣扎，却不幸遭遇流产；伊泽贝尔（凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰）和亚里克斯（贾斯汀·钱伯斯 Justin Chambers 饰）开始约会，发展也并不顺利……。故事发生在位于科罗拉多的小镇之上，安娜和杰克本是生活在那里的一对幸福夫妻，然而灾难却在毫无征兆的情况下袭击了两人的家庭，他们的儿子瑞克在一场意外中不幸丧生。巨大的悲痛击垮了这个家庭，让夫妻两人久久无法走出阴影。六个月后，安娜和杰克做出了重要的决定，他们决定离开这个小镇，离开那些悲惨的过去，寻找新的生活。然而，就在他们启程的时候，天空中出现了异象，无数的彗星集结起来成为一个又一个巨大的火球，来势汹汹朝着小镇袭来，在不久的将来，这片恬静的土地将沦为一片地狱的火海。他们两人必须寻找一位科学家，同时找到拯救地球的方法。。